来源：药渡/雨巷少年原创
年7月3日，阿斯利康/第一三共宣布Trop2ADC新药Datopotamabderuxtecan（DS-）治疗非小细胞肺癌三期临床中期分析最新结果，TROPION-Lung01设置了PFS、OS两个主要终点，中期分析达到了PFS主要终点，Trop2ADC相比多西他赛治疗组有改善。但研究OS数据尚不成熟，OS没有达到统计学的显著改善，因此需要继续观察以评估最终OS数据。
安全性方面，与之前的安全性信号一致，观察到一些5级死亡事件。受此消息影响，阿斯利康股价跌幅一度达到8%，市值一夜之间蒸发亿美元。Trop2ADC后续的研究方向几何，一时间引发热议……
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Trop2靶点及其致病机制
Trop-2全称为人滋养细胞表面抗原，于年首次在人类滋养层细胞中被发现。Trop-2是一种I型跨膜糖蛋白，由个氨基酸组成。其结构由大的胞外区、单个跨膜区和短的胞质尾组成。胞外区有四个含有胞外表皮生长因子重复序列的N-糖基化位点，包括富含半胱氨酸的结构域、甲状腺球蛋白-1结构域和半胱氨酸缺乏的结构域（图1）。
图1.Trop2的结构特征
Trop-2的胞质尾部具有HIKE结构域，并含有可以被蛋白激酶C（PKC）（S）和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）结合位点磷酸化的残基。Trop-2在细胞粘附调节、促进细胞周期进程中发挥重要作用。
尽管Trop-2尚未被认为是诱导癌症发生的癌基因，但它确实参与了肿瘤进展。此外，研究发现Trop-2在各种人类上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达在肿瘤生长和转移过程中起着重要作用，其高表达与更具侵袭性的疾病和预后不良相关（图2）。这些特点使得Trop-2成为了一个具有潜力的抗癌药物靶点。
图2.Trop2介导的信号通路及其致病机制
02
Trop2ADC在研情况
众所周知，抗体偶联药物（ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
ADC由三个主要部分组成：
负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体
负责杀死癌细胞的药物有效载荷
连接抗体和有效载荷的连接子
多项研究均指出，Trop2是一个潜在的ADC药物靶点。Trop2ADC赛道的独特魅力，吸引着越来越多的药企加入这场淘金热。海外市场有默沙东、阿斯利康、吉利德等相继重金买入Trop2ADC；国内也有百奥泰、多禧生物、科伦博泰、诗健生物等多个药企入局。
截至目前，只有一款ADC药物戈沙妥珠单抗（sacituzumabgovitecan，Trodelvy）被FDA和NMPA批准上市。此外，有多达十余款靶向Trop2ADC产品获批临床，进展较快的有进入临床III期的Dato-DXd和SKB（图3）。
其中，SKB是靶向Trop-2进展最快的国产ADC。年6月21日，SKB获NMPA药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种公示，用于既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者。之前药渡的文章中有关于SKB及Trop2ADC研发状态的盘点，文章传送门：从科伦博泰SKB新适应症拟纳入突破性疗法，浅谈Trop2ADC研发进展。
图3.部分在研Trop2ADC产品
03
基于Trop2ADC的
药物联用策略
尽管，Trop2ADC是一种富有治愈前景的癌症治疗选择。然而，由于恶性肿瘤的异质性和个体差异性，单独使用一种治疗药物或疗法很难取得更好的治疗效果，ADC药物也不例外。有研究表明，Trop2ADC作为单一疗法在临床阶段存在一些不理想的结果，包括疗效不理想、对多器官脏器的副作用和耐药性等。因此，探索不同类型药物的联合治疗策略已成为抗肿瘤药物研究的热点（图4）。
图4.Trop-2靶向ADC药物联用策略
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与化疗联合
研究表明，ADC与化疗药物联合的主要理论基础是细胞周期相互作用。根据细胞周期进程，作用于S期并产生G2/M期阻断的DNA损伤剂可以与微管抑制剂联合使用以提高疗效。
在一项1b临床试验中（NCT），Dato-DXd联合派姆单抗和铂类化疗的策略在一线和复发/难治性NSCLC中证明了可耐受的安全性和显著的抗肿瘤活性（图5）。值得注意的是，这是第一份Trop2靶向ADC联合免疫检查点抑制剂和铂类化疗治疗NSCLC的临床试验报告。
图5.与铂类化疗药物联用策略
目前，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd与铂类化疗药物联合的临床试验正在广泛进行中。然而，这种联合治疗方案需要注意给药的时机，因为微管蛋白是药物内化的关键组成部分。此外，我们需要高度
