导语
CD19是B细胞表面的跨膜蛋白。它与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，是B淋巴细胞表面的一种功能受体分子，在B细胞抗原受体识别抗原时构成B细胞双重抗原结合模型，参与B细胞内Ca2+的转运,调节B细胞的活化与增殖。CD19作为重要标记物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断。自年贝林妥欧单抗上市以来，已有8个药物获批临床，另有个新药进行临床阶段（都是生物药）。本文将对CD19靶点药物及其临床研究进展做简要介绍。
1CD19结构及功能
CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，位于16号染色体短臂上（16p11.2），编码个氨基酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量95KD。
CD19通过B细胞受体（Bcellreceptor,BCR）依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化。CD19与CD21、CD81及CD共同形成BCR复合体，该复合体减少BCR介导的B细胞激活阈值，其中，CD21提供与表面免疫球蛋白间的桥梁，CD81调节CD19的表达，CD19则发挥主要的信号传导作用。目前临床上以CD19为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和抗体偶联药物（ADCs）。
图1CD19作用机理
2CD19靶药战绩
年美国6岁女孩Emily白血病第二次复发，接受CD19靶点的CAR-T疗法后获得成功，自此CD19靶点“一炮走红”，备受医药企业青睐。
年，诺华公司开发的第一个CD19CAR-T细胞产品Kymriah在美国获批上市，用于治疗难治性或复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）；吉利德的CD19CAR-T细胞产品Yescarta也于同年上市，获美国FDA批准用于治疗已接受过化疗的难治性或复发的B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫大B细胞淋巴瘤和其他恶性非霍奇金淋巴瘤。
年初复星凯特研发的一种CAR-T疗法进入我国行*审批阶段。该疗法一旦成功上市，将成为我国第一款CAR-T疗法产品。
但是与CAR-T疗法在血液瘤领域的治疗成效相比，其在实体瘤领域的表现不尽如人意，发展至今，针对实体瘤的CAR-T疗法研发都还处于早期阶段。年12月5日，诺华宣布暂时放弃CD19CAR-T在实体瘤治疗领域的技术开发。
3CD19上市药物概述
获批的八个CD19靶药均为生物药，其中贝林妥欧单抗在国内发展最快，已进入申请上市阶段。另外，Tisagenlecleucel和Inebilizumab均进行国内临床Ⅲ期，Loncastuximabtesirine也正处于Ⅰ期临床试验。
Inebilizumab是一款对CD19具有高度亲和力的人源化单克隆抗体。目前国内尚未有CD19单抗获批，Inebilizumab为国内首款报上市的CD19单抗。年2月，Inebilizumab获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，并获得孤儿药资格，治疗罕见自身免疫疾病视神经脊髓炎谱系障碍，年5月，豪森以超过2.2亿美元的首付款+里程碑付款获得了该药在中国的开发和商业化权益。值得一提的是自身免疫疾病视神经脊髓炎谱系障碍是一种罕见、严重、复发性的神经炎症性自身免疫疾病，以视神经和脊髓的炎性病变为特征，目前，国内尚无针对该病的预防和治疗药物，而现有的药物安全性欠佳，疗效有限，多数患者面临缺药、少药和高频率复发，且经济负担极大。
Tisagenlecleucel是首个上市的CAR-T药物，是首个活体药物，理想情况下不仅不会被代谢清除，还会在体内扩增，原研药厂家为诺华。、、年全球销售额为0.76、2.78和4.74亿美元。
4CD19临床试验进展
全球共有款CD19靶点药物（研发进行中），仅1款为化药，其余都是生物药，其中临床Ⅰ期最多（55.91%）。唯一一款化药是艾伯维和CaliforniaInstituteforBiomedicalResearch共同开发的CLBR-/SWI-，目前处于临床Ⅰ期，适应症为B细胞淋巴瘤。
图2CD19靶药临床进展
需特别指出的是目前处于上市申请的两款靶药分别为复星凯特的阿基仑赛和药明巨诺的瑞基仑赛，都是我国一类新药。
阿基仑赛是复星凯特年从Kite引进的Yescarta技术，获得全部技术授权并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权力。年Yescarta获FDA批准，年获欧盟批准。、、年全球销售额为2.64、4.56和5.63亿美元。
瑞基仑赛，代号JWCAR，是药明巨诺自主开发的CAR-T产品。截止年6月，瑞基仑赛用于弥漫大B细胞淋巴瘤三线治疗的Ⅰ/Ⅱ期试验分析达到预定终点（3个月客观缓解率为60.3%，中位缓解持续时间为8个月）。
5国内处于临床阶段的CD19靶药
国内有近20项CD19-CAR-T细胞疗法进入临床阶段，多款被纳入突破性疗法、特殊审批、优先审评审批程序。研发进度靠前的公司有药明巨诺、恒润达生、亘喜生物、科济生物、普瑞金、合源生物等，年融资金额32亿元。
北京艺妙开发的IM19嵌合抗原受体T细胞（IM19CAR-T细胞）是自主研发的CAR-T药物，该产品已取得的积极的临床结果，在包括名患有复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的受试者中，例（93%）获得肿瘤完全缓解，1年无复发生存率为70.5%。年4月，该药获得NMPA临床默示许可用于治疗治疗复发或难治CD19阳性的非霍奇金淋巴瘤。年该公司完成1.4亿元人民币C轮融资，年的B轮融资总额为万。
CD19-CART-celltherapy注射液是上海科济生物自主研发的CAR-T药物，目前处于治疗淋巴白血病的临床Ⅰ期研究阶段和治疗非霍奇金淋巴瘤的临床Ⅰ/Ⅱ期研究阶段。年科济生物完成A轮万人民币融资，年完成万元B轮融资，年完成万美元的Pre-C轮融资。
6小结
年起，靶向CD19的第二代CAR-T细胞技术成为CAR-T细胞免疫疗法的主流。CD19在B细胞谱系起源的恶性肿瘤中表达水平较高，并且它不在B细胞谱系之外的细胞表达，因此在一定程度上降低了脱靶*性，这使得CD19成为非常理想的肿瘤相关抗原靶点。期待自主研发的两款CD19靶点新药尽早上市，患者能获得既廉价疗效又好的国产新药。
除了以上提到的几款代表性产品外，目前正处于临床前研究的CD19靶药有17款，其中有4款属我国自主研发，由此可见，该靶点的药物研发热度不减，市场竞争日趋激烈。
7参考文献
[1]DaiH,WuZ,JiaH,etal.BispecificCAR-TcellstargetingbothCD19andCD22fortherapyofadultswithrelapsedorrefractoryBcellacutelymphoblasticleukemia[J].JHematolOncol,,13(1):53.
[2]TurtleCJ,HanafilA,BergerC,etal.CD19CARTcellsofdefinedCD4+：CD8+
