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Ang靶点简介
Ang（血管生成素，Angiopoietin）是一种分泌型的生长因子，主要在胚胎发育期表达，与心血管系统的发育成熟关系密切。在成人体内，Ang高表达于女性生殖系统（卵巢、子宫），在其他组织中呈低水平表达。血管生成素的配体为Tie-2，二者结合后使Tie-2磷酸化，后通过激活下游通路如AKT和ERK影响血管通透性，如促进血管生成，维持血管内环境稳定，同时参与生理及病理情况下，如月经周期、脑卒中、伤口愈合、感染、肿瘤发生等的血管新生。
Ang的家族成员主要包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4四种因子，其中，Ang-1和Ang-2与血管生成的关系较为密切。Ang-1是由个氨基酸组成的同源六聚体，其卷曲结构域大约有个氨基酸。在胚胎心血管发育早期，Ang-1主要在包绕心内膜的心肌上表达，后期则在血管周细胞上表达，Ang-1的表达受缺氧、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等调控。Ang-2与Ang-1存在60%的同源性，主要区别在于曲卷结构域和纤维蛋白原样结构域的交界处比Ang-1少了一个半胱氨酸。Ang-2在胚胎发育期主要表达于大血管平滑肌，在成体的子宫和胎盘等血管生成活跃的组织中表达。
Ang-1、Ang-2存在截然不同的作用机制。当Ang-1与Tie-2结合后，激活下游AKT和ERK通路，这两条通路参与减少血管生成和血管通透性，有利于血管稳定。而Ang-2与Tie-2竞争性结合，抑制Tie-2磷酸化，从而促进血管生成。新生血管与视网膜血管性疾病的发病机制密切相关。此外，Ang/Tie2通路参与多种肿瘤的血管生成，尤其是Ang-2在肿瘤中表达水平明显升高，且可通过诱导产生内皮细胞蛋白酶、MMP-2等促进肿瘤的发展与转移。因此，通过中和Ang-2，阻止其与Tie-2结合，抑制血管生成，有望实现视网膜血管性疾病的良好控制。
图：Ang/Tie2信号通路
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靶向Ang药物一览
目前，一批全球制药巨头纷纷布局Ang-2靶点，相关企业包括辉瑞、阿斯利康、安进、再生元、罗氏等。除了单克隆抗体外，靶向Ang-2和VEGF的双特异性抗体亦是企业重点
